Mark est l'ex-meilleur ami de Derek, le même Mark que Derek a surpris au lit avec...Addison! Mark est un des meilleurs chirurgiens plasticiens de toute l'Amérique et sa beauté lui vaut le surnom de 'Docteur Glamour' selon la gent féminine du Seattle Grace Hospital. Arrivé au courant de la saison 2, il devient un personnage récurrent pour la troisième saison(2006-2007).

Callie Torres arrive dans l'épisode 19 de la saison 2. Callie est chirurgien orthopédiste. Dès son arrivée, elle ne cache pas son attirance pour George O'Malley. Mais George est amoureux de Meredith. Cependant, la relation de Meredith et George prend une autre tournure lorsque ces deux-ci couchent ensemble  et que cela s termine mal. Ne voyant plus Meredith comme l'élue de son coeur, George succombe peu à peu au charme de Callie, avec qui il commence une relation.

C'est dans le dernier épisode de la saison 1 que Addison Shepherd fait son apparition. A la dernière scène du dernier épisode précisément Addison et Derek sont en instance de divorce; Addison ayant trompé Derek avec le meilleur ami de celui-ci. La tension se fait sentir entre Meredith et Addison et cette dernière finit par révéler à Meredith que Derek ne l'a pas trompée mais que c'est elle qui est sortie avec son meilleur ami. Cependant, Meredith ne pardonne pas à Derek de ne rien lui avoir divulgué au sujet de l'existance de Madame Shepherd. C'est le Dr Richard Webber qui a demandé à Addison de venir à Seattle Grace Hospital.

Preston Burke est actuellement chirurgien titulaire et prochainement deviendra le directeur du service quand Richard Webber aura pris sa retraite. Il ne fait rien pour aider les autres et, installé dans la routine, est persuadé qu'il obtiendra ce poste de directeur, sans rien faire...

Miranda Bailey est la responsable de formation et prend donc en charge les nouveaux internes. Très droite dans son travail, stricte et exigeant, elle est surnommée 'La Nazi' de par cette réputation de 'dure à cuire'.

Richard Webber, est la directeur de service de chirurgie et est un ancien collègue de la mère de Merdith, chirurgienne renommée. Il espère trouver la bonne personne qui le remplacera à son départ en retraite. Douteux en la personne de Preston, il apprécie à sa juste valeur le travail et l'investissement de Meredith...

Christina Yang est individualiste et accumule les diplômes, dont celui de la prestigieuse école Harvard. Ambitieuse, elle veut tenter le plus de choses possibles, expérimenter ses compétences, participer à une opération et arriver à accumuler les succès, pour être la 'première'.

George O'Malley vit en colocation avec Izzie et Meredith. Il est tombé sous le charme de cette dernière, mais, timide, il ne sait pas comment lui déclarer sa flamme... Naïf, il obtient rapidement le surnom de '007' pour avoir tué un patient sur la table d'opération.

Isobel Steven, dite Izzie est la tête de turque de service. Issue d'un milieu difficile, elle a remué ciel et terre pour financer ses études de médecine. Durant ces années d'études, elle a été mannequin. Elle cohabite avec George et Meredith et remarque rapidement que George a un faible pour Meredith.

C'est le beau gosse du groupe, hautain, suffisant, prétentieux et arrogant! Il n'en fait qu'à sa mode: il n'a pas besoin de conseils, ni de leçons d'apprentissage des supérieurs. Son seul ami à l'Hôpital Grace est George, amoureux de Meredith.